თავფურცელი

როზუვასტატინის ლიპიდმაკორეგირებელი ეფექტი გულის იშემიური
დაავადების მქონე პაციენტებში

ქ. კაპანაძე
თერაპიის ეროვნული ცენტრი

 საკვანძო სიტყვები: როზუვასტატინი, სტაბილური სტენოკარდია, ლიპოპროტეინი, სტატინი

პრობლემის აქტუალობა და მიზანი: მიუხედავად მედიცინაში დღესდღეობით არსებული მიღწევებისა გულ-სისხლძარღვთა სისტემის დაავადებები მაინც რჩება სიკვდილის ძირითად მიზეზად მსოფლიოს უამრავ ქვეყანაში. მსოფლიოს ჟან-დაცვის ორგანიზაციის მონაცემების მიხედვით, ყოველწლიურად სიკვდილის შემთხვევათა 1/3 მსოფლიოში გამოწვეულია გულ-სისხლძარღვთა სისტემის დაავადებებით (17 მლნ ადამიანი იღუპება წელიწადში) [1].

 ძირითად რისკ-ფაქტორს გულ-სისხლძარღვთა სისტემის დაავადებების განვითარებისათვის წარმოადგენს სისხლში ქოლესტერინის დონის მომატება, ხოლო სისხლში არსებული საერთო ქოლესტერინის 60_70% ტრანსპორტირდება დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების (დსლ) მიერ. კლინიკური გამოკვლევების შედეგები მოწმობენ, რომ დაბალი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინის (დსლქ, LDL-ჩHOL) დონის დაქვეითება სისხლში მნიშვნელოვნად და სტატის­ტი­კუ­რად სარწმუნოდ ამცირებს გულ-სისხლძარღვთა სისტემის დაავა­დებების გან­ვი­თარების რისკს [2]. ეს მტკიცებულება უდევს საფუძვლად თანა­მედროვე რეკომენდაციებს ათეროსკლეროზთან დაკავშირებული დაავადებების მკურნა­ლო­ბის შესახებ. თანამედროვე კლინიკური რეკომენდაციების მიხედვით [3-4], გიდ-ის მაღალი რისკის მქონე ავადმყოფების დსლქ-ის სამიზნე დონე უნდა იყოს 2,6 მმოლი/ლ. HPშ (Hეარტ პროტეცტიონ სტუდყ) [5], გამოკვლევის შედეგების საფუძველზე და PღOVE Iთ (Pრავასტატინ ორ ატორვასტატინ ევალუატიონ ანდ ინფეცტიონ ტრიალ) [6], ამერიკის ნაციონალურმა საგანმანათლებლო პროგრამამ ქოლესტერინის შესახებ, ამერიკის კარდიოლოგთა ასოციაციასა და ამერიკის კარდიოლოგთა კოლეგიასთან ერთად შემოგვთავაზეს უფრო დაბალი სამიზნე დონე დსლქ-ისა (1,8 მმოლი/ლ-ზე ნაკ­ლე­ბი). თუ გულ-სისხლძარღვთა სისტემის პათოლოგიით დაავადებული ადამიანის ცხოვრების წესის შეცვლით ვერ ხერხდება დსლქ-ის სამიზნე დონის მიღწევა,  საჭიროა მიიღოს სტატინი [7]. სტატინების დადებითი ეფექტები გულ-სისხლ­ძარღ­ვთა პათოლოგიების მკურნალობისას, განპირო­ბე­ბუ­ლია სხვადსხვა მექანიზმებით. მიუხედავად იმისა, რომ დსლქ-ის დონის დაქვე­ითე­ბა ფერმენტ 3-ჰიდროქსი-3-მეთილგლუტარილ კოენზიმ A-რედუქტაზას აქტივობის დაქვეითების ხარჟზე ითვლება ამ კლასის პრეპარატების მოქმედების ძირითად მექანიზმად, მაინც არ შეიძლებაKსტატინების ყველა დადებითი ეფექტი აიხსნას მათი ჰიპოლიპიდემიური მოქმედებით. მიჩნეულია, რომ სტატინები ფლობენ რიგ პლეიოტროპულ თვისე­ბებს. სისხლძარღვთა ენდოთელიოციტებზე ზემოქმედებით ახდენენ  ენდოთელინ-1-ის ექსპრესიის შემცირებას [8]. არის აგრეთვე მონაცემები სტატინების მიერ თრომ­ბოციტების აგრეგაციის [9,10] და  მონოციტების ენდოთელის ზედაპირზე ადჰეზიის დათრგუნვის შესახებ [11,12], აგრეთვე მათი ანტიოქსიდანტური [13] და ანტიანთებითი მოქმედების შესახებ, რაც განსაკუთრებით გამოხატულია ჩ- რეა­ქ­ტიულ ცილაზე გავლენით [14,15]. ითვლება, რომ ზოგიერთი პლეიოტ­როპული ეფექ­ტი შეიძლება აღმოცენდეს ჰიპოლიპიდემიური ეფექტის გამოვლენამდე, ხო­ლო ზემოთ აღნიშნულ ეფექტებს უფრო მეტად აკავშირებენ სისხლში ლიპი­დების დონის დაქვეითებასთან [16].

თანამედროვე ფარმაკოლოგიურ ბაზარზე ძირითადად წარმოდგენილია შემ­დე­გი სტატინები: ლოვასტატინი, სიმვასტატინი, ფლუვასტატინი, პრავასტატინი, ათორვასტატინი. არც ისე დიდი ხნის წინათ ეს ჩამონათვალი შეივსო ახალი პრე­პარატით როზუვასტატინით.

როზუვასტატინი (კრესტორი) - ახალი, მთლიანად სინთეზური 3-ჰიდროქსი-3-მე-თილგლუტარილ კოენზიმ A-რედუქტაზას ინჰიბიტორია, ფერმენტისა, რომელიც ძირითად როლს თამაშობს ჰეპატოციტების მიერ ქოლესტერინის სინთეზში [17]. როზუვასტატინის მოლეკულები უფრო მეტად ჰიდროფილურია ვიდრე დანარჩენი სტატინების მოლეკულები, მაღალსელექტიურია ჰეპატოციტების მემბრანის მი­მართ და აქვს მკვეთრად გამოხატული მაინჰიბირებელი გავლენა დსლქ-ის და ძდსლ-ის სინთეზზე სხვა სტატინებთან შედარებით.

შედარებისთვის მოყვანილია როზუვასტატინის ფარმაკოკინეტიკური მახასია­თებ­ლები თანამედროვე სტატინებთან შედარებით (ცხრილი #1).

 ცხრილი #1

 ჩვენს მიერ ჩატარებული კვლევის მიზანს წარმოადგენდა როზუვასტატინის ჰი­პილიპიდემიური ეფექტებისა და სტატინებისათვის დამახასიათებელი არა­სასურ­ველი გვერდითი ეფექტების შესწავლა.

მასალა და მეთოდები: გამოკვლევაში ჩართული იქნა 20 პაციენტი სტაბილური სტენოკარდიით. გამოკვლეულთა შორის იყო 16 მამაკაცი და 4 ქალი. ასაკით 42 დან 65 წლამდე (ავადმყოფთა საშუალო ასაკმა შეადგინა 56±3,5 წელი). ანტიათეროგენული დიეტის დაცვის შემდეგ, რომელიც გრძელდებოდა საშუალოდ ერთი თვის განმავლობაში, განმეორებით ვსაზღვრავდით ლიპიდური სპექტრის მაჩვენებლებს, რის შემდეგ თითოეული ავადმყოფი ღებულობდა 10 მგ როზუ­ვასტატინს დღე-ღამეში ერთხელ დღის მეორე ნახევარში. ბაზისური თერაპია ყველა ავადმყოფისათვის იყო ერთნაირი. გამოკვლევაში ჩართვის კრიტერიუმს შეადგენდა: თჩ ≥230 მგ/დლ,  დსლქ ≥ 155,5 მგ/დლ და ტგ ≤ 370 მგ/დლ.

გამოკვლევაში არ იქნა შეყვანილი ისეთი პაციენტები, რომელთაც უკანასკ­ნე­ლი 1 თვის განმავლობაში მიღებული ჰქონდათ ანტიათეროგენული პრეპარატები და რა თქმა უნდა პაციენტები, რომელთაც აღენიშნებოდათ წინააღმდეგ ჩვე­ნე­ბე­ბი სტატინების დანიშვნისა. სისხლის აღება ლაბორატორიული ანალიზისათვის ხდებოდა 12 საათიანი შიმშილის შემდეგ პრეპარატის მიღების დაწყებამდე და მიღებიდან 2 კვირის შემდეგ. საერთო ქოლესტერინი (სქ, თჩ) და ტრიგლი­ცე­რი­დები (ტგ, თG) ისაზღვრებოდა ფერმენტული მეთოდით, დსლქ-ის გამოთვლი­სათ­ვის გამოიყენებოდა ფრიდვალდის ფორმულა: დსლქ = სქ _ (ტგ/5 + მსლქ). მა­ღა­ლი სიმკვრივის ლიპოპროტეინების ქოლესტერინი (მსლქ, HDL-ჩHOL) განი­საზღ­ვრებოდა ლიპოპროტეინების ფრაქციების პრეციპიტაციის გზით, ათეროგენობის ინდექსი (აი, I.A.) გამოითვლებოდა კლიმოვის ფორმულით: აი = (სქ _ მსლქ)/მსლქ.

კვლევაში მონაწილეობდა სამი სუბიექტი. ლაბორანტი, ოპერატორი და პირი, რომე­ლიც აფასებდა დაავადებას ევროპის კარდიოლოგთა ასოციაციის მოთხოვ­ნე­ბის გათვალისწინებით.

მასალა დამუშავდა სტატისტიკურად სტატისტიკური პროგრამა შPშშ-ის გამო­ყე­ნებით. მონაცემთა განაწილების კანონი განსხვავდებოდა ნორმალური განა­წი­ლე­ბისაგან და განსხვავების სარწმუნოება მკურნალობამდე და მკურნა­ლობის შემ­დეგ ისაზღვრებოდა უიკოკსონის ტ კრიტერიუმით დამოკიდებული ცვლადე­ბი­სათვის

 მიღებული შედეგები ცხრილისა და დიაგრამის სახით წარმოდგენილია ცხრილი #2-ზე და დიაგრამა #1-ზე. მონაცემები წარმოდგენილია საშუალო არითმეტიკულისა და საშუალო არითმეტიკულის სტატისტიკური გადახრის საშუალებით.

ცხრილი #2

გამოკვლევის შედეგები: მიღებული შედეგების სტატისტიკური დამუშავების შედეგად გამოვლინდა სტატისტიკურად სარწმუნო განსხვავება მკურნალობამდე და მკურნალობის შედეგად დაფიქსირებულ მონაცემებს შორის: თ.ჩHOL-ის მიხედვით პ=0.02, HDL-ჩHOL-ის მიხედვით პ<0.05, LDL-ჩHOL-ის მიხედვით პ=0.02,  თG-ის მიხედვით პ=0.02.

 როზუვასტატინის 2 კვირიანმა მიღებამ არ გამოიწვია სტატინებისათვის და­მა­ხასიათებელი არასასურველი გვერდითი მოვლენები, არ დაფიქსირდა ღვიძლის ტოქსიკური დისფუნქციის, არც ერთი შემთხვევა ღვიძლის ტრანსამინაზების არა­სასურ­ველ დონემდე გაზრდის სახით, ადგილი არ ჰქონია აგრეთვე  პრო­ტეინურიას. ავადმყოფები არ უჩიოდნენ გემოვნების შეცვლას და კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ პათოლოგიურ გამოვლინებებს, მიალგიას და სხვას.

მიღებული შედეგებიდან გამომდინარე შეგვიძლია დავასკვნათ, რომ რო­ზუ­ვას­ტატინით მოკლევადიანი მკურნალობა (10 მგ დღე-ღამეში) გიდ-ის მქონე პაციენ­ტებში უსაფრთხოა და არის ეფექტური საშუალება დსლქ-ს სამიზნე დონის მისაღ­წევად. ჩვენი ქვეყნის მოსახლეობის ეკონომიური მდგომარეობის გათ­ვა­ლის­წინებით, სასურველია აღინიშნოს, რომ როზუვასტატინი, სადღეღამისო დოზისა (10 მგ) და შესაბამისი შედეგის გათვალისწინებით, ეკონომიკურად მეტად ეფექ­ტურია.

ლიტერატურა:

1.    Grundy S.M., Cleeman B., Merz C.N. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment, Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 227-239.

2.   Sheperd J., Cobbe S.M., Ford I., et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia: West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995; 333: 1301-1307.

3.   Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP). Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) JAMA 2001; 285: 2486-2497.

4.   De Backer G., Ambrosioni E., Borch-Johnsen, K., et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical practice. Eur Heart J 2003; 24: 1601-1610.

5.   Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20, 536 high risk individuals: a randomized placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.

6.   Canon C.P., Braunwald E., McCabe C.H. et al Intesive versus moderate lipid lowering with statins acute coronary syndromes. N Engl J Med 2004., 350: 1495-1504.

7.   Grundy S.M., Cleeman, Merz C.N.B. Implications of Recent Clinical Trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment, Panel III Guidelines. Circulation 2004; 110: 227-239. [Erratum, Circulation 2004; 110: 763.]

8.   Hernandez-Perera O., Perez-Sala D., Navarro-Antolin J., et al. Effects of 3-hydroxy3-methylglutaryl-CoA reductase inhibitors, atorvastatin and simvastatin on the expression of endothelin-1 and endothelial nitric oxide synthase in vascular endothelial cells. J Clin Invest 1998; 101: 2711-2719.

9.   Lacoste L., Lam J.Y. T., Hung J., et al. Hyperlipidemia and coronary disease: correction of the increased thrombogenic potential with cholesterolreduction. Circulation 1995; 92: 3172-3177.

10. Dujovne C.A. Harris W.S., Atman R., et.al. Effect of atorvastatin on hemorheologic-hemostatic parameters and serum fibrinogen levels in hyperlipidemic patients. Am J Cardiol 2000; 85: 350-353.

11. Kawakami A., Tanaka A., Nakajima K., et al. Atorvastatin attenuates remnant lipoprotein induced monocyte adhesion to vascular endothelium under flow conditions. Circ Res 2002;  91: 263 271.

12. Rezaie-Majd A., Maca T/. Bucek R.A., et al. Simvastatin reduces expression of cytokines interleukin-6 interleukin-8 and monocyte chemoattractant protein-1 in circulating monocytes from hypercholesterolemic patients. Arteriopscler Thromb Vase Biol 2002; 22; 1194-1199.

13. Wassmann S., Laufs U., Muller K., et al. Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo. Arteriopscler Thromb Vase Biol 2002; 22; 300-305.

14. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M., et al. Measurment of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events. N Engl J Med 2001; 344: 1959-1965.

15. van Wissen S., Trip M.D., Smilde T.J., et al. Differential hs-CRP reduction in patients with familial hypercholesterolemia treated with aggressive or conventional satatin therapy. Atherosclerosis 2002; 165: 361-366.

16. Palinski W. Napoli C. Unraveling pleiotropic effects statins on plaque rupture. Arterioscler Thromb Vase Biol 2002; 22: 1745-1750/

17. Арутюнов Г. П. Розувастатин (крестор). Клинические аспекты применения. Монография продукта. М. Астра Зенека 2004. 79.

18. YU. A. Karpov, E.V. SOROKIN, Cardiology Research Complex; ul. Tretiya Cherepkovskaya, 15a, 121552 Moscow, Russia.

19.  ყიფშიძე ნ., ჭუმბურიძე შ., _ ატორვასტატინის კლინიკური ეფექტურობა პაციენტებში გუ­­ლის იშემიური დაავადებით//”საქართველოს სამედიცინო მოამბე”, 2000,3-4, გვ.18-24.

20. ყიფშიძე ნ., ჭუმბურიძე შ.., _ სტატინები – ჰიპოლიპიდემიური საშუალებების მძლავრი ჟგუფი ათეროსკლეროზის წინააღმდეგ //შინაგანი მედიცინის მიღწევები და პრობლემები, შრომათა კრებული, 2001, II ტომი, გვ. 13-23.

21. ჩაფიძე გ., კაპანაძე ს., დოლიძე ნ., ჩუხრუკიძე ა., ჰიპერლიპიდემიის კორექციის პირველი შედეგები ლიპრიმარის გამოყენებით მეორად კორონარულ პრევენციაში //კარდიოლოგია და შინაგანი მედიცინა XXI, 2002, გვ.43-47.

22.        В. В Кухарчук  Современные подходы к  диагностике и лечению атеросклероза "კარ­დიო­ლო­­გია და შინაგანი მედიცინა  XXI" 2004, გვ. 123-124

თავფურცელი