თავფურცელი

Роль Helicobacter pylori – инфекции и цитогенетических факторов
в этиологии развития  рака желудка

Н. Н. Кипшидзе., П. М. Кантариа., А. А. Мартынов
Национальный  Центр  Терапии, Грузия

 Открытие хеликобактерной инфекции многие авторы признают одним из более значимых достижений науки за последние 15-20 лет. Доказана роль Helicobacter pylori (Hp) в развитии хронического гастрита (ХГ), язвенной болезни желудка (ЯБЖ) и 12-перстной кишки (ДК), экстранодальной В-клеточной МАLT (mucoza-assotiated lymphoid tissue)-лимфомы и аденокарциномы желудка [1, 2]. В 1994 г. Международное агенство по изучению рака International Agency for Research of Cancer (IARK) отнесло хеликобактерную инфекцию к канцерогенам первого порядка [3].

Нр-инфекция широко распространена во всём мире, около 60% населения земного шара инфицированы этим микроорганизмом [4]. Результаты исследования подтвердили взаимосвязь между персистенцией Нр в слизистой оболочке желудка (СОЖ) и атеросклерозом, коронарной болезнью сердца, сахарным диабетом, тром­боцитопенической пурпурой, нарушением мозгового кровообращения и т.д. [5]. Хеликобактериоз является основной причиной ХГ. Нр определяется у 95% больных с язвенной болезнью 12-перстной кишки (ЯБДК), у 70-80% с язвенной болезнью желудка (ЯБЖ), у 50% больных с неязвенной диспепсией. Инфицированность Нр в 4 раза повышает риск развития ЯБ [6]. Риск развития рака желудка (РЖ), ассоци­ирован­ного с Нр, достигает 70% в индустриальных районах и 80% в сельской местности [7].

На распространение хеликобактериоза огромное влияние оказывает социально-экономические условия проживания. Если в развитых странах число инфицированных Нр варьирует от 35 до 50%, то в странах “третьего мира” оно достигает 85-95%, начи­ная с детского возраста, а также среди подростков и молодых людей [6]. Вместе с тем  70% инфицированных являются безсимптомными бактерионосителями у которых не развиваются клинические признаки гастродуоденальных заболеваний, в том числе и РЖ [8].

Тяжесть клинического течения инфекции во многом зависит от наличия генов цитотоксичности и позволяет объяснить, почему инфицирование Нр в различных случаях проявляется неодинаковой клинической картиной [9]. Наиболее часто ЯБ или РЖ развивается при колонизации штаммами Нр, имеющими S1/M1 вариант Vac A гена и/или Cag A гены [10, 11, 12, 13, 14]. Эти штаммы выявляются у 90% пациентов с ЯБ и у 48% - с клинически выраженным ХГ [15] и по патогенным свойствам примерно в 4 раза превосходят другие штаммы Нр [14]. От 50 до 60% штаммов хеликобактерий имеют ген Cag A. Штаммы Нр высокогетерогенны, и Cag A вызывает наиболее вы­раженное воспаление и высокий уровень секреции цитокинов [16], что предопределяет важную роль Cag A в развитии РЖ [17].

Установлено, что Нp продуцирует ферменты уреазу, щелочную фосфатазу, глюко­фосфатазу, протеазу, муциназу, фосфолипазу, супероксиддисмутазу, а также гемолизин, белок ингибирующий секрецию соляной кислоты, и белки адгезины [18].  С помощью экстрацеллюлярной уреазы Нр расщепляет мочевину с образованием аммиака, активирует процессы перекисного окисления липидов, повышает концен­тра­цию свободных радикалов - производных кислорода, что также стимулирует процессы канцерогенеза. Кроме того, в экспериментах in vitro показана способность Нp  стимулировать рост культуры опухолевых клеток [19].

 По данным ВОЗ, ежегодно от РЖ погибает 750 тыс. человек [20]. В большин­стве стран мира наблюдается общий рост числа больных РЖ, на 10-19% за прошедшие 10-12 лет [20, 8], главным образом за счёт популяции развивающихся стран Азии, Африки, Латинской Америки. РЖ соответствует эпидемиологии инфекции Нр и остаётся в основном болезнью бедных, т.к. заболеваемость и смертность от него в разви­вающихся странах  сотавляют в среднем 30 случаев на 100 тыс. населения, что в 3 раза больше, чем в развитых странах: 10 случаев на 100 тыс. населения. Если в развитых странах ежегодный рост числа больных РЖ не превышает 0,5%, то в развивающихся странах он составляет 3-10% [21].

Установлено, что среди Нр инфицированных людей заболеваемость РЖ в 1,6-4,2-6 раз выше, чем у не инфицированных [20]. При РЖ антитела к Нр (Ig G-и Ig A-антитела) выявляют более часто (в 52-89% случаев), чем в контрольной группе. В настоящее время полагают, что от 35 до 89% (43-78%) случаев РЖ в той или иной степени связаны с Нр-инфекцией [22]. Нр присутствует более чем в 90% случаев MALT-лимфом желудка [23]. На долю Нр-независимых форм РЖ приходится примерно 10% всех его случаев [24].

По мнению T. Nagayo [25]  различают предраковые состояния и предраковые изменения СОЖ. К предраковым состояниям относят прежде всего некоторые формы ХГ (88,7% случаев), приемущественно атрофического, а также полипоз и ЯЖ. Кишеч­ная (толстокишечная) метаплазия СОЖ и особенно эпителиальная дисплазия различ­ной степени выраженности, являются предраковыми изменениями, которые редко встречаются без инфекции Нр [26, 27, 28].

Отмечают следующую последовательность канцерогенеза при РЖ: атрофия СОЖ – кишечная метаплазия – эпителиальная дисплазия – РЖ [21].

Но РЖ развивается только у 1% инфицированных Нр лиц. Следовательно, риск развития РЖ при контаминации СОЖ Нр сравнительно невелик, а канцерогенное действие Нр не может считатся закономерным явлением [8, 29]. По заключениям экс­пертов ВОЗ, Нр-инфекция не является безусловно канцерогенной для человека [20, 30]. Из этого факта следует, что для развития РЖ одного наличия Нр-инфекции в СОЖ недостаточно – помимо Нр необходимо участие и других потенциальных факторов риска РЖ [8, 29, 31].

Существуют несколько типов одних и тех же цитогенетических нарушений , как  при наследуемых, так и спорадических формах РЖ, роль которых в канцерогенезе в настоящее время активно обсуждается [32, 33]. Мутации осуществляются на генном уровне (точечные мутации), хромосомном (хромосомные аберрации (ХрА) – внутренние Хр делеции, дубликации, инверсии, транслокации, транспозиции) и геномном (анеуплоидии, полиплоидии) [34], как в иммунной системе (лимфоцитах крови), так и в эпителиальных клетках СОЖ. Структурные ХрА рассматриваются как наиболее вероятные события, связанные с малигнизацией [35].

 Так, R. Di Lerma и соавт. [36] при цитогенетическом исследовании лимфоцитов крови 11 членов одной семьи, у которых на протяжении трёх поколений были рецидивирующие опухоли, в частности РЖ, выявил однотипные изменения как у больных РЖ, так и у клинически здоровых членов семьи: повышение ломкости хромосом (Хр), увеличение колличество транслокаций 1, 16, 22 и Y Хр. Исследо­ва­те­ли определяли, что стойкая Хр нестабильность в данной семье коррелировала с семейной предрасположенностью к раку.

А. С. Монахов и А. Р. Гуляев [37] провели цитогенетическое исследование лимфоцитов периферической крови у родственников первой степени родства болеющих РЖ, и выявили 46,5% клеток со структурными Хр нарушениями из которых 27,6% представили клон  с del 1q21. Кроме того, были обнаружены одиноч­ные клетки с del 14(q32; qter); del 3(q27; qter); del 7(q32; qter) транслокацией во 2 Хр и 5,2% гиперанеуплоидных клеток. У безсимптомных членов этой семьи на общем фоне резко выраженной Хр нестабильности (63,9% клеток с ХрА) обнаружен клон клеток с del 1q21. Кроме того, в одиночных клетках были выделены другие структурные Хр нарушения: inv 2(q23; p15); t(7; 14); t(11q; Xq); del 14q22, а также геномные нарушения:-7,-19,-17,-14 [38].

Используя метафазный и интерфазный методы, A. Wotherspoon и соавт. [39] сообщили о ряде цитогенетических нарушений, включая t(1; 14) (p22; q32) и трисомию по 3 Хр, присутствующей в 55% случаев заболевания В-клеточной MALT-лим­фо­мы. В других исследованиях было показано, что в 35% случаев MALT-лимфома желудка сопровождается транслокацией t(11; 18) (q21; q21) [40].

Нестабильные ХрА – дицентрики, кольца, фрагменты – приводят к гибели кле­ток, стабильные транслокации, инсерции, инверсии, делеции, как известно, сопрово­ж­да­ют онкогенез, а также могут влиять на жизненно важные функции клеток [34, 41, 42].

Многие ломкие сайты Хр лимфоцитов и клеток СОЖ, при РЖ совпадают, или локализованы в близи онкогенов, протоонкогенов  и генов супрессоров опухолевого роста. Основные генетические нарушения обнаружены в изменении эксрпессии генов р53 (40%), k-ras (10%), c-erb B2 (20%), c-met (11), АРС, DCC, р 16,  bcl-10, bcl-2, E – cadherin и др, которые предотвращают генетические повреждения в клоне проли­фери­рующих клеток. Так, гены АРС, р53 и DCC локализованы в 5q, 17p, 18q Xp [43, 44]. При дестабилизации данных генов утрачивается контроль над процессом аппоптоза (зап­рограммированного клеточного суицида), что ведёт к неконтролируемой клеточ­ной пролиферации и нарушению противоопухолевой защиты. Именно  мутации генов р53 и АРС выявлены при кишечной метаплазии и дисплазии СОЖ, ассоциированной с Нр-инфекцией [45, 20, 46].

Среди внешнесредовых факторов риска развития РЖ определённое значение придают диетическим погрешностям (чрезмерное употребление соли, животных жи­ров, маринадов, копченостей, недостаточности антиоксидантов), вредным при­вычкам (злост­ному курению, алкоголю), биологическому старению, ионизирующему излу­че­нию и т. д. [8, 30, 47, 48]. Данные генотоксические факторы также могут давать начало стабильным ХрА, которые персистируя в ряду клеточных поколений, накапливаются и дают начало потенциально опухолевым клонам [27, 49].

Как отмечают авторы [50], наличие в СОЖ Нр и неблагоприятные по РЖ цитогенетические нарушения (спорадические и наследственные) – это сильные, но независимые друг от друга факторы риска развития РЖ, которые могут служить маркерами для выявления лиц, нуждающихся в ранней (своевременной) диагностике и превентивном лечении. Эксперты рекомендуют проводить курс эрадикации у Нр-пози­тивных больных РЖ, даже независимо от наличия у них клинической симп­томатики [51]. При этом ссылаются на то, что после эрадикации Нр наблюдается улучшение морфологической картины СОЖ: сокращается площадь атрофии и кишечной метаплазии, исчезает гипергастринемия, в части случаев (20-44%)  наблюдается обратное развитие гиперпластических полипов в желудке [27].

Развитие молекулярной биологии и генных технологий позволит создать генетическую анкету пациента для ранней диагностики онкологических болезней:

 1) выявление и регистрация онкологически отягощённых лиц;

 2) определение риска развития злокачественного заболевания;

 3) клинико-генетический мониторинг за состоянием здоровья людей, отнесённых к контингенту повышенного генетического риска.

  Литературa:

1.       Щербаков П. Л. Эпидемиология и  нфекции Н. pylori. В кн.: Ивашкин В.Т., Мегро Ф., Лапина Т. Л. Helicobacter pylori: революция в гастроэнтерологии. М.: Триада-Х; 1999. 14 – 20.

2.       Pretolani S., Bonvicini R., Gasbarrini G. Epidemiology. In: Malrertheiner P., Michti P., Price A., eds. Helicobacter pylori: An atlas1. London; 1997. 2.1 – 2.6.

3.       IARK Monographs on the evolution.

4.       Cave D. R. How is Helicobacter pylori transmitted? // Gastroenterology, 1997, V. 113 (Suppl.), 59 – 14.

5.       Н. Кипшидзе., Н. Какауридзе., П. Кантария. Helicobacter pylori-инфекция как фактор, обостряющий течение атеросклероза. Научные труды  2 междуна­род­ного конгресса. Тбилиси, Цхалтубо, Грузия. 2001; С. 191.

6.       Forman D., Webb D., Parsonnet J: Helicobacter pylori infection in gastric cancer. Lancet 1994, 343: 243 – 24.

7.       Forman D: The prevalence of Helicobacter pylori infection in gastric cancer. Aliment. Pharmacol. Ther. 1995, 9 (Suppl 2): 71 – 76.

8.       Роккасс Ф. Инфекция Helicobacter pylori как фактор риска рака желудка: совре­менные доказательства. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. 2002; 3: 66 – 70.

9.       Gunn M. C., Stephens J. S., Stewart J. D., Rathbone B. J. Detection and typing of the virulence determinants cag A and vac A of Helicobacter pylori directly from biopsy DNA: are in vitro strains representative of in vivo strains? Eur  J  Gastroenterol  Hepatol 1998; 10: 683 – 7.

10.    Mobley H. L. T. Hеlicobacter pylori factor associated with disease development. Gastroenterology 1997; 113: S 21 – 8.

11.    Figura N. Are Helicobacter pylori differences important in the development of Hе­lico­bacter pylori – related disease? Ital J Gastroenterol Hepatol 1997; 29: 367 – 74.

12.    Van Doorn L. J., Figueiredo C., Megraud F., et al. Geographic distributon of vac A allelic types of Helicobacter pylori. Gastroenterology 1999; 116: 823 – 30.

13.    Parsonnet J., Friedman G. D., Orentreich N., Vogelman H. Risk for gastric cancer in people with cag A positive or cag A negative Helicobacter pylori infection. Gut 1997; 116: 823 – 30.

14.    Figura N. Helicobacter pylori endotoxins and gastroduodenal diseases associated with cytotoxic strain infection . Aliment Pharmacol ther 1996; 10 (Suppl 1): 79 – 96.

15.    Alterton J. C., Cao P., Peek P. M. Mozaicizm in vacuolating cytotoxin alleles of Helicobacter pylori. Associaton of specific vac A types with cytotoxin production and peptic ulceration. J Biol Chem 1995; 270: 17771 – 7.

16.    Crabtree J. E. Gastric mucosal inflammatory responses to Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1996; 10: 29 – 37.

17.    Web P. M., Crabtree J. E., Forman D, and the eurogast Study Group. Gastric cancer, cytotoxin associated gene A-positive Helicobacter pylori, and serum pepsinogene and international study. Gastroenterology 1999; 116: 269 – 76.

18.    Goodwin C. S., McCulloch R. K., Armstrong J. A., Wee S. H. Unusual cellular fat­ty acids and distinctive ultrastructure in a new spiral bacterium (Campy­lobacter pylori) from the human gastric mucosa. J Med Microbiol 1987; 19: 257 – 67.

19.    Bode G., Vergani G. Helicobacter pylori stimulates proliferation of Morris hepatoma (MH 1 Cl 7795) cells // Acta Gastroenterol. Belg. - 1993. - Vol. 56. - P. 69.

20.    Аруин Л. И. Рак желудка. Рос. Журн. Гастроэнтерол., гепатол. 1999; 1: 72 – 78.

21.    Фишелёва Е. Л. Helicobacter pylori и злокачественные опухоли желудка. Рос. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол. 1996; 4: 23 – 25.

22.    Ивашкин В. Т. Современная гастроэнтерология и предопухолевые заболевания пищеварительной системы. Рос. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол. 2002; 3: 4 – 7.

23.    Wotherspoon A. S., Ortiz-Hidalgo C., Falzon M. R. et al. Helicobacter pylori – associated gastritis and primary B-cell gastric lymphoma // Lancet. – 1991. – Vol 338. – P.1175 – 1176.

24.    Сиппонен П., Сеппала К. Гастрит – атрофический гастрит – кишечная метаплазия – рак желудка: обратима ли эта последовательность? Рос. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол. 1999; 2: 30 – 35.

25.    Nagayo T. Histogenezis and precursor of human gastric cancer. Research and practice. Berlin; Heidelberg; 1986.

26.    Циммерманн Я.С. Хронический гастрит как фактор повышенного риска рака желудка. Сов. Мед. 1990; 6: 29 – 35.

27.    Минушкин О. Н., Бурков С. Г., Бурдина Е. Г., Сербин А. М. Некоторые аспекты взаимосвязи хеликобактерной инфекции, полипоза и рака желудка. Рос. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол. 2001; 3: 7 – 10.

28.    Genta R. M. Helicobacter pylori as a promotor of intestinal metaplasia and gastric cancer: an alluring hypothesis in search of evidence. // Eur. J. Gastroenterol., Hepatol. – 1995. – Vol. 7 (suppl 1). – P. S25 – S30.

29.    Imrie C., Rowland M., Bourke B., Drum B. Is Helicobacter pylori infection in childhood risk factor for gastric cancer? Pediatrics 2001; 107: 373 – 380.

30.    Баранская Е. К., Ивашкин В. Т. Клинический спектр предраковой патологии желудка. Рос. Журн. Гастроэнтерол., Гепатол. 2002; 4: 7 – 14.

31.    Rugge M., Busatto G., Cassaro M. et al. Patients younger than 40 years with gastric carcinoma Helicobacter pylori genotype and associated gastritis phenotype. Cancer 1999; 85: 2506 – 2511.

32.    Pathak S., Cytogenetics of epithelial malignant lesions // Cancer. – 1992. – Vol. 70 (Supll. 6). – P. 1660 – 1670.

33.    Evan H. J. Genetic and molecular aspects of human multigenerational carcinogenesis // Perinatal and multigeneration carcinogenesis / Eds. N. P. Napalkov, J. M. Rice, L. Tomatis, H. Yamasaki. IARC Scientific Publ. № 96. – Lyon, 1989. – P. 315 – 333.

34.    ლეJავა თ. უჟრედის  გენეტიკა. “თბილისის უნივერსიტეტის გამომ­ცე­მ­ლო­ბა”, თბ., 2004; ფ. 267.

35.    Hando J. C., Nath J., Tucer J. D. Sex chromosomes, micronuclei and aging in women // Chromosoma. – 1994. – Vol. 103. – P.186 – 192.

36.    Lerma R., Magani I., Bondeda L. Et al. Cytogenetic instability in a family with gas­tric cancer recurrence // Cancer genet. Cytogenet. – 1997. – Vol. 27. – P. 299 – 310.

37.    Монахов А. С., Гуляев А. В. Цитогенетическое и медикогенетическое исс­ле­до­вание в семьях с высокой предрасположенностью к развитию рака в желу­доч­но-кишечном тракте // Вопр. онкол. – 1993. - № 4 – 6 . – с. 184 – 188.

38.    Монахов А. С. Сертификат программного продукта – 000007, № 238 от 26.06.97 г. Программное средство “Цитогенетическая диагностика и прогноз злокачес­твен­ных новообразований желудочно-кишечного тракта”.

39.    Wotherspoon A. C., Finn T. M., Isaacson P. G. Trisomy 3 in low-grade B-cell lym­pho­mas of mucoza-associated lymphoid tissue // Blood. – 1995. – Vol. 85. – P. 2000 – 2004.

40.    Auer I. A., Gaskoune R. D., Conors J. M. et al t (11; 18) (q 22; q 21) is the most com­mon translocation in MALT-lymphomas // Ann. Oncol. – 1997. – Vol. 8. – P. 979 – 985.

41.    Цитогенетические нарушения у лиц, облучённых в результате несчастного случая. Проблемы гемат. и перел. крови. Москва. 1999. 2. стр. 26 – 29. (Соавт. А. Зедгенидзе).

42.    Хромосомные нарушения медицинских работников Грузии, имеющие контакт с радиактивными источниками. Georgiaan J. of Radiology. 2003. 1 (14), 35 – 38. (Соавт. А. Зедгинидзе, Г. Иосава, М. Антелава).

43.    Calvert P. M., Frucht H. The genetics of colorectal cancer. Ann. Intern. Med. 2002; 137: 603 – 612.

44.    Burt R. W. Genetic testing for GI cancer susceptibility. AGA Postgraduate Course, May 15 – 16, 2004.

45.    Абассова С. Е., Кушлинский Н. Е., Степанов Ю. М. и др. Растворимый Fab-ан­тиген в сыворотке крови хроническим гастритом и раком желудка. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. 1999; 5: 24 – 26.

46.    Sepulveda A. R. Molecular testing of Helicobacter pylori-associated Chronic Gasritis and premalignant Gastric Lesions. Clinical Implications // J. Clin. Gastroenterol. – 2001. – Vol. – 32, № 5. – P. 377 – 382.

47.    Cytogenetic data and oncological markers of persons exposed to low doses of radia­tion. J. Annales of Genetique. 2003. 46. 3. 283 (Co-authors: Zedginidze A., Mike­ladze D., Zakariadze N.).

48.    Лежава Т. А. Хромосомы в глубокой старости. Из-во Тбилисского универ­ситета, Тб., 1991.

49.    Виленчик М.М. Молекулярные механизмы старения. – М. Наука – 1970. – 168С.

50.    Brenner H., Arndt V., Sturmer T. et al. Individual and joint contribution  of family history and helicobacter pylori infection to the risk of gastric carcinoma. Cancer 2000; 88: 274 – 279.

51.    Пахарес-Гарсия Х. Хеликобактерный гастрит с диспепсией и без диспепсии: морфологическая или клиническая единица? Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. 2002; 6: 76 – 81.

თავფურცელი