თავფურცელი

ჰაპლოტიპების მემკვიდრეობითობა და მისი პროგნოზული
მნიშვნელობა პერიოდული დაავადების დროს

 მ. წულაია; ნ. პიტავა; მ. თოფურიძე; ნ. დანელია; ი. მანჯგალაძე; გ. პატარიძე
თსსუ პედიატრიის სპეციალიზაციის კათედრა
თსსუ პედიატრიის კლინიკა

 იმ ფაქტის გათვალისწინებით, რომ ძალიან ხშირია პერიოდული დაავადების (პდ) ოჯახური შემთხვევები და რომ HLA სისტემის ანტიგენებთან დაავადების ასოციაციის დადგენა, აღნიშნულ პათოლოგიასთან ამ სისტემის კავშირის შესწავლის პირველი ეტაპია, ვცადეთ ჩაგვეტარებინა იმ პირთა ოჯახური კვლევა (ანალიზი), რომელთაც პერიოდული დაავადება გამოუვლინდათ. რამდენადაც მხოლოდ ოჯახური ანალიზით არის შესაძლებელი დაავადებისადმი წინასწარგანმწყობი გენეტიკური ფაქტორების (გენების) HLA სისტემის გარკვეულ ალელებთან შეჭიდულობის არსებობის ან არარსებობის პირდაპირი დადგენა, აგრეთვე იმ გენეტიკური შეჭიდულობის გამოვლენა, რომელიც არ იწვევს ასოციაციას პოპულაციურ დონეზე. ოჯახური ანალიზი უფრო შრომატევადია, ვიდრე პოპულაციური გამოკვლევები, რადგან ყოველთვის არ ხერხდება მთლიანად ოჯახების გამოკვლევა, ისე როგორც ეს ანალიზის ჩასატარებლად არის საჭირო. სირთულეს ისიც ქმნის, რომ გენეტიკური ანალიზისათვის ყველა ოჯახი არ გამოდგება. ყველაზე უფრო ინფორმაციულია ის ოჯახები, სადაც ერთ-ერთი მშობელი და ორი ან მეტი შვილია დაავადებული.

მასალა და მეთოდები:

პერიოდული დაავადებისადმი წინასწარგანწყობასთან HLA ჰაპლოტიპების შეჭიდულობის საკითხის შესწავლის მიზნით გამოვიკვლიეთ 11 ოჯახი (51 ადამიანი), სადაც ეს პათოლოგია გამოვლინდა ოჯახის არანაკლებ ორ წევრში (იხ. ცხრ. #1). მათგან 4 ოჯახში დაავადებული იყო ერთ-ერთი მშობელი და მათი ორი შვილი, 4 ოჯახში ერთ-ერთი მშობელი და ერთი შვილი, ერთ ოჯახში დაავადებული იყო ბაბუა მამის მხრიდან და მისი ორი შვილიშვილი, ორ ოჯახში კი ბებია მამის მხრიდან და ორიდან ერთ-ერთი შვილიშვილი.

მოცემულ გამოკვლევაში გამოვლინდა დაავადებულთა პრევალირება მამის ხაზით (11 ოჯახიდან 9), ასევე პერიოდული დაავადების გამოხატულად მეტი სიხშირე მამრობითი სქესის წარმომადგენლებში (27 ავადმყოფიდან 19) რაც შეესაბამება სხვა მკვლევართა მონაცემებს 2.

ოჯახის ყველა წევრს ჩავუტარეთ კლინიკურ-ინსტრუმენტული და ასევე იმუნოლოგიური კვლევა – ქსოვილოვანი ტიპირების სტანდარტული მიკროლიმფოციტო-ტოქსიკური ტესტით I და II კლასის HLA ანტიგენებით. გამოკვლევა ჩავატარეთ რუსეთის ჯანმრთელობის დაცვის სამინისტროს იმუნოლოგიის ინსტიტუტში.

I და II კლასის HLA ანტიგენების ტიპირებისათვის გამოიყენებოდა სანქტ-პეტერბურგის ჰემატოლოგიისა და სისხლის გადასხმის ინსტიტუტის, ასევე საზღვარგარეთული ფირმების “Behring” (გფრ), “Biotest” (გფრ), “Pel-Freez (აშშ) შრატები და მონოკლონარი ანტისხეულები, რომლებიც უსასყიდლოდ შემოგვთავაზა მიუნჰენის უნივერსიტეტის იმუნოლოგიის ინსტიტუტის დოქტორმა ჯ. ჯონსონმა.

ანალიზში გათვალისწინებული იყო HLA – A ლოკუსის 8 ანტიგენი – A1, A2,  A3,  A9,  A10, A11, AW19 და A28; HLA- B ლოკუსის 15 ანტიგენი – B5, B7, B8, B12, B13, B15, B16, B17, B18, B21, BW22, B27, B35 და  B40; HLA – Dღ ლოკუსიდან 6 ანტიგენი DR1, DR2, DR3, DR4, DR5 და DR7.

სტატისტიკური დამუშავება:

დაავადებული და ჯანმრთელი მშობლებისაგან მიღებული HLA ჰაპლოტიპების დაავადებული სიბსებისადმი სეგრეგაციის ანალიზისათვის გამოვიყენეთ R. De Vries – სა და თანაავტორთა მეთოდი 3. ეს მეთოდი ემყარება სხვადასხვა სიდიდის ოჯახებში მასეგრეგირებელი HLA – ჰაპლოტიპების ბინომიალური განაწილების კანონზომიერებებს.

შედეგები და განსჯა:

ცალკეული ოჯახის თითოეული წევრის ტიპირების მონაცემთა საფუძველზე დავადგინეთ ოჯახის ყველა წევრის HLA - გენოტიპები და  მასეგრერირებელი HLA – ჰაპლოტიპი. პირველ ცხრილში წარმოდგენილია 11 ოჯახი, რომელიც შედგებოდა მშობლებისა და მათი შვილებისაგან და სადაც არანაკლებ 2 ბავშვის გამოკვლევა  მოხერხდა.

სამ ოჯახში პრობანდების მშობლები ჯანმრთელები იყვნენ, მხოლოდ  ავადმყოფობის არსებობის ფაქტმა III რიგის ნათესავებში შესაძლებელი გახადა დაგვედგინა პერიოდული  დაავადებისადმი წინასწარგანწყობასთან შეჭიდული ჰაპლოტიპი და ეს ოჯახები გაგვეთვალისწინებინა ანალიზის დროს. ასეთი ოჯახი წარმოდგენილია N1 სურათზე.

ცალკეული ოჯახის თითოეული წევრის HLA – ფენოტიპების ანალიზით - პერიოდულ დაავადებასთან შეჭიდული საერთო HLA ჰაპლოტიპი არ გამოვლინდა, თუმცა ჩვენს მიერ დადგენილია, რომ ყოველ ოჯახს ახასიათებს თავისი განსაკუთრებული  HLA – ჰაპლოტიპი, რომელიც დაკავშირებულია დაავადებასთან (ცხრ. #1)

ცხრილი N 1.

HLA – ჰაპლოტიპების მემკვიდრეობითობა პერიოდული დაავადების დროს

ოჯახები

მამა

დედა

შვილები

 

 

 

 

 

 

a

b

c

d

ac

ad

bc

bd

1.(ოგა)

1-15-1

2-22-5

2-22-5

19-5-7

1

 

 

1*1*

2.(ზურ)

9-16-1

ხ-7-2

9-5-5

28-5-7

1

1*1*

 

 

3.(ვარ)

2-21-3

9-16-4

2-27-5

3-5-1

1

 

1*1*

 

4.(ალე)

2-35-1

3-13-1

1-35-3

19-21-2

 

1*

 

1

5.(პეტ)

9-35-5

10-12-5

1-16-4

2-35-1

 

1

1*

1*

6.(ოსე)

2-12-5

2-21-1

2-21-4

9-15-7

1

 

 

1*

7.(ზუკ)

1-15-1

28-12-4

2-21-ხ

9-5-5

 

1

 

1*

8.(ოსრ)

1-12-5

9-27-5

1-12-2

3-35-4

 

1*

 

1

9.(გამ)

2-5-5

9-16-4

1-12-4

2-16-1

1* 1*

 

 

 

10.(ვოს)

2-35-1

9-35-2

3-5-7

9-21-5

1*

 

1

 

11.(ტატ)

2-12-3

3-7-1

1-წ22-5

9-35-4

1

 

1*

 

            გამოყოფილია - ოჯახები, რომელშიც HLA-ჰაპლოტიპი სეგრეგირებდა III რიგის ნათესავიდან პრობანდში.

ხაზგასმულია – ჰაპლოტიპი, რომელიც შეჭიდულია პდ-ისადმი წინასწარგანწყობასთან.

* - პერიოდული დაავადებით შეპყრობილი ბავშვები

 N 1 ოჯახში “პერიოდულ დაავადებასთან შეჭიდული” HLA – ჰაპლოტიპი – A2 – BW22 – DR5 გამოუვლინდათ, როგორც ავადმყოფ, ისე ჯანმრთელ ბავშვებს. ამ შემთხვევაში შეიძლება ვივარაუდოთ დაავადებისადმი წინასწარგანმწყობი გენის არასრული პენენტრანტობა. მაგრამ გასათვალისწინებელია, რომ ამ შემთხვევაში საქმე ეხება სხვადასხვა ჰაპლოტიპს. “პერიოდულ დაავადებასთან შეჭიდული ჰაპლოტიპი”, რომელიც დაავადებულ ბავშვებს გამოუვლინდათ მათ მიიღეს დაავადებული მამისაგან, ხოლო იგივე ჰაპლოტიპი, რომელიც ჯანმრთელ ბავშვს აღმოაჩნდა, მან მიიღო ჯანმრთელი დედისაგან.

ამრიგად, შეიძლება ვივარაუდოთ, რომ ამ გამოკვლევაში მთავარი ყურადღება ეთმობა დაავადებისადმი წინასწარგანწყობის გენის სრულ პენეტრანტობას. პერიოდულ დაავადებისადმი წინასწარგანწყობის HLA სისტემის ჰაპლოტიპებთან შეჭიდულობის ანალიზისათვის შერჩეულია ოჯახები, სადაც არანაკლებ ორი ბავშვისა შეპყრობილი იყო ამ პათოლოგიით. ანალიზში ჩართულია ოჯახები 1,2,3,5,9 (სლაიდი 1).

სლაიდი 1.

ვარდანიანების ოჯახის გენეალოგია

პერიოდული დაავადებისადმი წინასწარგანწყობასთან შეჭიდული    

 HLA -ჰაპლოტიპის სეგრეგაცია

 დაავადებული და ჯანმრთელი მშობლებისაგან დაავადებულ სიბსებში HLA – ჰაპლოტიპების სეგრეგაციის ანალიზის მიზნით ავტორთა მიერ შემუშავებულია სეგრეგაციული მახასიათებლების ცხრილი N2.                 

ცხრილი N2.                    

სეგრეგაციული ანალიზი

ოჯახები

ჰაპლოტიპის სეგრეგაცია

{  F

{  ფ

{   ფ

X

P

1, 2. 3,     5, 9,

დაავადებული მშობელი

10

5

5

4.05

0,045

 

ჯანმრთელი მშობელი

8

5

5

4.05

0,25

      ცხრილიდან ჩანს, რომ პერიოდული დაავადების მქონე მშობლებისაგან დაავადებული შვილების მიერ მიღებული HLA – ჰაპლოტიპის სეგრეგაცია სარწმუნოდ გადახრილია შემთხვევითი სეგრეგაციისაგან, ე.ი.  დაავადებულ სიბსებს სარწმუნოდ უფრო ხშირად (P<0,05) აქვთ დაავადებულ მშობელთან საერთო HLA – ჰაპლოტიპი, ვიდრე ეს მოსალოდნელია შემთხვევითი სეგრეგაციის დროს.

            დაავადებული ბავშვების მიერ ჯანმრთელი მშობლისაგან მიღებული HLA – ჰაპლოტიპი სეგრეგირებს შემთხვევითი განაწილების საფუძველზე - ( P>0,05).

            დაავადებულ სიბსებში დაავადებულ მშობლებისაგან მიღებული HLA – ჰაპლოტიპების სარწმუნოდ არაშემთხვევითი სეგრეგაცია შეიძლება გამოწვეული იყოს პერიოდული დაავადებისადმი წინასწარგანწყობის, მხოლოდ HLA – შეჭიდულობის გენეტიკური კონტროლით. ოჯახური ანალიზით გამოვლენილი HLA – ჰაპლოტიპების შეჭიდულობა პერიოდული დაავადებისადმი წინასწარგანწყობასთან ასაბუთებს პოპულაციურ დონეზე ასოციაციათა შესწავლის დროს მიღებულ მონაცემებს ამ დაავადებისადმი წინასწარგანწყობასთან HLA სისტემის კავშირის შესახებ.

            ამრიგად ოჯახური გამოკვლევის შედეგად მიღებული მონაცემები ცხადყოფს პერიოდული დაავადებისადმი წინასწარგანწყობის გენების შეჭიდულობას HLA – ჰაპლოტიპებთან, რომელიც ოჯახებში სეგრეგირებს დაავადებული მშობლებიდან (ან ნათესავებიდან) დაავადებულ ბავშვებში. ამ ფაქტის გამოყენება შეიძლება პერიოდული დაავადების  პროგნოზისათვის იმ ოჯახებში, სადაც უკვე იყო დაავადების შემთხვევები.

            დასკვნა: ყოველ ოჯახს ახასიათებს თავისი განსაკუთრებული HLA – ჰაპლოტიპი, რომელიც შეჭიდულია პერიოდული დაავადებისადმი წინასწარგანწყობასთან  და დაავადებულ ნათესავებიდან დავადებულ ბავშვებში სეგრეგირებს.

ლიტერატურა:

1.      Аракелов Г.М. Клинико-генетическое изучение ПБ Автореф дисс.....канд. мед. Наук.- Ереван,1975.

2.      Аствацатрян В.А., Тторосян  Е.Х.  Периодическая болезнь у детей.- Ереван.1989.

3.      De Vries R.R.P., Kreeftenberg H.G., loggen H.G. et al. // N. Engl. J. Med. -1977. –Vol.197. –P. 692-696.

4.      Terasaki P.J. Berniki D., Park M.S. et al. // Amer.J. Clin. Parhol.-1978.-Vol.69.-P. 103-102.

თავფურცელი